产业爆发背后，国产生物制药离崛起还有多远？

转折发生在2015年7月22日。这一天，国家食品药品监督管理总局（下称药监局）发布了《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，针对长期以来存在于药品注册申请中的临床试验数据不真实甚至弄虚作假问题，要求对临床试验数据进行自查和核查。公告发布后，一夜之间，主动撤回的药企注册申请达到317个，占全部申请的20%。此后两年，药监局对35个注册申请不予批准，对涉嫌造假的3家医疗机构立案调查。药物临床注册申报多年堆积形成的“堰塞湖”逐渐被疏通。后来，医药行业把这一天称为“7·22”惨案。以此为标志，一场大刀阔斧的药政改革拉开了帷幕。

这轮药政改革中，仿制药一致性评价和药品注册审评制度改革是两大重点，国家开始打击数据造假，着重提升仿制药的质量，并且鼓励创新药加速发展。过去严苛的临床试验审批程序也进行了改革，创新药获得了绿色通道，新药临床试验纷纷上马。而在过去，监管部门积压了大量的新药临床申请，没有三五年都批不下来，所以，投资人都对创新药领域望而却步。

药政改革很大程度上解除了创新药研发的重重束缚，资本迅速涌入，这也造就了中国生物医药的春天。那几年，一大批海外科学家和投资人回国，创立了众多生物创新药企和医药投资基金。与此同时，大批在跨国药企任职的人员纷纷跳槽至中国本土初创药企。比如辉瑞中国总经理跳到了百济神州，再鼎医药挖来了基因泰克（Genentech）全球肿瘤药物开发负责人担任总裁；基石药业的董事长兼CEO则来自赛诺菲（Sanofi）；珠峰制药CEO职业生涯的大部分时间在礼来公司（Eli Lilly）度过。

2018年，港交所和科创板还出台新规，允许未盈利生物科技企业前来上市，这一举措，解决了未盈利生物科技企业融资困难的问题。国内创新药企纷纷开始筹备上市，资金来源更加充裕。当时有数据统计，在港交所、科创板或纳斯达克上市的中国生物科技公司总市值2016年大约是10亿美元，到2021年5月已经飙升到了1800亿美元。这些创新药企与大型跨国药企巨头的合作也愈来愈密切，不少公司拿到了国外新药在国内的代理和开发权，而中国药企开发的多个创新药也被引进到了国外，在欧美获得上市批准。

药物的天然使命是惠及人类健康，所以，中国创新药企必须致力于融入全球医药生态系统，建立全球影响力。这就需要中国生物医药企业具备更强大的竞争力，尤其是创新能力。中国生物医药企业虽然已经在全球爬到了第二梯队，研发水平迅速提高，但广被诟病的一点还是原创能力不足，大部分公司的强项是做跟随式研发，基础研究很薄弱，特别是在新的药物靶点、新的作用机制研究方面，一流的突破性成果还很少。

前几年作为抗癌“神药”出现的“PD-1”就是一例。自从全球第一款PD-1药物O药（Opdivo）上市后，国内大量的创新药企都把目标瞄准了这一领域，成果斐然，但很快造成了项目扎堆的现象。根据《中国新药注册临床试验现状年度报告(2020年)》披露，当时以PD-1为靶点的临床试验已经达到75项，同质化现象突出。

一窝蜂、扎堆上，给新药研发反而带来了问题。就拿最前沿的抗癌药研究来说。中国肿瘤病人基数大，尤其是肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等瘤种，中国一个国家的发病人数有的甚至能占到全球的近一半。新药上市前，必须经过三期严格的临床试验，数据达到标准，才可能获批。数量庞大的患者群体对临床试验是一个优势，但在实践当中，这种优势却不容易彰显。背后的原因是国内仍然十分缺乏高水平的临床研究中心和主要研究者（PI）。

中国医药质量管理协会CRO分会秘书长刘春光曾向本刊解释，国内的肿瘤患者通常集中在大城市的大三甲医院，药企也都想方设法去大医院找大专家来做PI，可大专家寥寥无几，下面的医生平时的诊疗工作就已经非常繁忙，能真正投入到临床研究中的时间非常之少，这就容易影响到临床试验的质量。项目扎堆，还抬高了临床研究成本。因为很多药物挤在一个管道里，不同的临床试验组要争抢受试者，导致病人的招募费用不断增加。

2021年，药监局发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》《化学药品创新药上市申请前药学共性问题相关技术要求》，要求通过“头对头试验”为受试者提供临床实践中最佳治疗方式和药物作为对照物，意在给“伪创新”药挤水分。生物制药板块股价则应声大跌。

2015年，国内生物医药产业爆发后，药企还存在一个普遍的问题，就是重研发，轻生产。这也和很多药企处在初创期有关。新药项目还在临床试验阶段，能不能成药打个问号，这时候就去建工厂，搞产业化，投入大，风险高。但这也造成国内生物医药行业的产业化能力弱，很多创新药企不得不依赖外资药厂，等到自己做产业化时，就比较被动。

本刊前两年在广州采访过一家专门生产抗癌药的大型生物制药工厂，当时工厂刚刚落成，产线已经建好，还在等最后的审批。他们的新药那时已经在国内外多个市场获批，成效也比较明显，但这个工厂的建设却历经波折。其中一个环节就是卡在生产专利的转移上，因为他们前期把自研药物的生产委托给了一家国外药厂，生产工艺都是人家的，临床试验用的药也是按这个工艺来生产的，等到药物获批，生产工艺也固定下来，不能作任何改变，所以想要自己生产，还得从对方手里去买专利。尽管他们事先已经有约定，但谈判还是持续了很久，做出了各种妥协让步，才把生产工艺拿过来。

很多人不知道，相比化学药，生物药的生产过程复杂得多。第一个就是本身的生产工艺复杂。化学药的结构比较简单，一般都是小分子，把分子式确定了，就容易去开发工艺，所以也容易被人仿制。但生物药结构复杂，一般都是抗体等大分子，制药分为两个过程，即原液生产和制剂灌装。原液生产，通俗来说就是养细胞，过程中涉及搅拌速度、通氧/氮的密度和时间、培养的天数、细胞密度等指标，以及如何逐级放大，不同的条件会产生不同的结果，几乎每个环节都可以申请专利保护。1997年被批准的、第一个有影响力的生物药是“美罗华”（一种用于治疗淋巴瘤、白血病的药），其药品专利在2012年过期，但至今全球销售量依然保持在每年近30亿美元，就是因为它的生产工艺难以复制。

此外，生物制药对工厂的运营管理和质量控制要求也很高。但国内在生物制药上的历史很短，也就是十几年，缺乏大规模商业生产的经验。而生物制药不是仅仅建一个工厂，它要有一个生态链的支持，比如填料、辅料、细胞溶液等，缺一不可，这里面需要的很多设备都是依赖国外进口。比如在原液生产车间，需要一整套的生物反应罐和控制装置，还有灌装车间的全自动化灌装线，大厂所需的设备目前都要原装进口，连同安装调试团队也全部从国外请。

无论从哪个角度，生物制药都绝对属于高端制造，技术含量高，产业价值大，在欧美历来都是吸纳投资最多的产业之一。这些年，国内很多地方也看到了生物制药蕴藏的巨大潜力。据统计，目前全国有近200个生物医药产业园，很多城市搞开发区建设都把生物医药产业当成了标配列入规划，地方政府往往愿意慷慨地拿出土地和税收优惠政策，希望引进有实力的制药企业，但最后真正发展起来的产业园少之又少。因为，生物医药产业要在一个地方落地、壮大，除了要土地、资金和配套的基础设施，更重要的是人才。

比如盖药厂，不是简单的造房子，需要的是既懂制药又懂工程的人，因为药厂的建设有严格的质量和设计规范，一旦出了问题，建好的工厂也用不了。药厂盖好了，更需要生产、质量和运营管理团队，国内现在尤其缺这方面的人才。中国的生物药要想走向全球市场，将来就必须跟各种国际规则打交道，要接受包括世卫组织（WHO）、欧盟药品管理局（EMA）、美国食品药品监督管理局（FDA）在内的国外各种监管机构的重重检查，一旦被发现污染或者其他违规事件，后果是很严重的。所以，在药厂里面，必须有一个经验成熟、高度专业的质量团队。但这几年，不少药企都是厂房盖好了，人却迟迟招不齐，只能想办法到外资药企和对手那里到处去挖人。而更多的是从各种大专院校招进来的新人，企业只能从零开始，慢慢培养。这个过程需要时间和耐心。

（本文源自三联数字刊2023年第7期）